Estradiol lần đầu tiên được phát hiện và tổng hợp vào năm 1933 thông qua việc giảm estrone.[26] Sau đó, estradiol được phân lập lần đầu tiên vào năm 1935.[25][136] Ban đầu nó còn được gọi là dihydroxyestrin, dihydrofolliculin hoặc alpha-estradiol.[125][137] Thuốc được giới thiệu lần đầu tiên cho mục đích y tế, dưới dạng estradiol benzoate, một tiền chất ester của estradiol dùng trong tiêm bắp trong dung dịch dầu, dưới tên thương hiệu Progynon-B vào năm 1933.[27][28][29][29][138][138]

Bản thân estradiol không ester hóa cũng được bán trên thị trường từ giữa đến cuối những năm 1930 dưới dạng uống và các công thức khác dưới tên thương hiệu như Progynon-DH, Ovocylin, Gynoestryl và Dimenformon.[125][137][139][140] Do sự hấp thu kém và hiệu lực thấp so với các estrogen khác, estradiol đường uống không được sử dụng rộng rãi vào cuối những năm 1970.[141] Thay vào đó, estrogen như estrogen liên hợp, ethinylestradiol và diethylstilbestrol được sử dụng cho đường uống.[141] Năm 1966, estradiol valat miệng, một tiền chất ester khác của estradiol, được Schering giới thiệu cho sử dụng y tế dưới tên thương hiệu Progynova.[30][31][142][143] Quá trình este hóa estradiol, như trong estradiol valat, đã cải thiện sự ổn định trao đổi chất của nó bằng cách uống.[9] Năm 1972, micronization của estradiol đã được nghiên cứu và tương tự được tìm thấy để cải thiện sự hấp thụ và hiệu lực của estradiol bằng đường uống.[141] Sau đó, estradiol micronized uống được giới thiệu cho sử dụng y tế tại Hoa Kỳ dưới tên thương hiệu Estrace vào năm 1975.[32] Estradiol uống micronized và estradiol đường uống có sinh khả dụng tương tự và hiện đang được sử dụng rộng rãi trên toàn thế giới.[9]

Sau khi giới thiệu estradiol micronized uống, estradiol micronized âm đạo và nội sọ được đánh giá vào năm 1977.[144]

Gel estradiol xuyên da đầu tiên, một loại gel hydro-Alcoholic được gọi là EstroGel, ban đầu được mô tả vào năm 1980 và được giới thiệu ở châu Âu vào khoảng năm 1981.[145] Gel estradiol xuyên da không có sẵn ở Hoa Kỳ cho đến năm 2004, khi EstroGel được giới thiệu ở đất nước này.[145] Một loại nhũ tương estradiol xuyên da, Estrasorb, đã được bán trên thị trường Hoa Kỳ vào năm 2003.[145] Một trong những báo cáo sớm nhất về miếng dán estradiol xuyên da được xuất bản năm 1983.[145][146] Estraderm, một miếng vá hồ chứa và miếng vá estradiol xuyên da đầu tiên được bán trên thị trường, được giới thiệu ở châu Âu vào năm 1985 và tại Hoa Kỳ vào năm 1986.[147][148] Các bản vá estradiol ma trận xuyên da đầu tiên được giới thiệu là Climara và Vivelle trong khoảng thời gian từ 1994 đến 1996, và được theo dõi bởi nhiều người khác.[145][149]

Estradiol benzoate là ester estrogen đầu tiên được bán trên thị trường.[150] Sau khi được giới thiệu, nó đã được theo sau bởi nhiều este bổ sung, ví dụ estradiol valates và estradiol cypionate tiêm vào những năm 1950.[123][124][151] Ethinylestradiol được tổng hợp từ estradiol bởi Inhoffen và Hohlweg vào năm 1938 và được Schering giới thiệu ở Hoa Kỳ dưới tên thương hiệu Est502 vào năm 1943.[152][153] Nó vẫn được sử dụng rộng rãi trong thuốc tránh thai kết hợp.[152]